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《细胞周期调控原理》是按照模块化的原则编写的。其目的在于使《细胞周期调控原理》适合娇小及参考使用。《细胞周期调控原理》是模块化结构和特点体现于每两页纸为一小节,涵盖一个完整的主题及于之相关的文字、插图、概念等。这种模块化的结构和清晰的组织方式,不仅有利于教学使用,使学生更易复习,也有利于科研工作者明确地找到所关注的最新内容。
内容简介
《细胞周期调控原理》是一本清楚简明的指导书,将大量的知识组织成一个连贯的框架,重点是强调细胞分裂的关键问题以及分子机制是如何进化解决这些问题的。全书共十二章,内容包括:细胞周期概述、模式生物、细胞周期调控系统、染色体复制、有丝分裂过程、胞质分裂、减数分裂、细胞增殖和生长的调控,以及DNA损伤反应和肿瘤的细胞周期。每一章节由多个小节组成,每个小节为两页,有限定的主题、正文、图例和定义,书后附有全书参考文献、词汇表以及索引。
《细胞周期调控原理》利于从事细胞生物学研究和教学的教师以及研究人员参考使用,同时还可作为研究生和高年级本科生的学习用书。
内页插图
目录
译者序
前言
致谢
本书使用说明
第一章 细胞周期
1-0节 概述:细胞复制
1-1节 真核细胞周期事件
1-2节 细胞周期组织形式的差异
1-3节 细胞周期调控系统
第二章 分析细胞周期的模式生物
2-0节 概述:不同真核生物的细胞周期分析
2-1节 酿酒和裂殖酵母的生活周期
2-2节 酵母中细胞周期调控的遗传分析
2-3节 非洲爪蟾的早期胚胎
2-4节 黑腹果蝇
2-5节 哺乳动物的细胞周期分析
2-6节 细胞周期分析方法
第三章 细胞周期调控系统
3-0节 概述:细胞周期调控系统
3-1节 细胞周期蛋白依赖激酶
3-2节 细胞周期蛋白
3-3节 Cdk活性受磷酸化控制
3-4节 Cdk激活的结构基础
3-5节 周期蛋白-Cdk复合物的靶向底物
3-6节 抑制性亚单位对Cdk的调节
3-7节 信号系统中的生化开关
3-8节 Cdk工的开关样激活
3-9节 细胞周期控制中的蛋白降解
3-10节 后期启动复合物
3-11节 细胞周期振荡器的装配与调节
3-12节 细胞周期调节物的转录控制
3-13节 细胞周期调控系统的编程
第四章 染色体复制
4-0节 概述:染色体复制及其调控
4-1节 DNA合成的基本机制
4-2节 复制起始位点
4-3节 前复制复合物在复制起始位点的装配
4-4节 前复制复合物的调节
4-5节 酵母中复制起始位点激活需要的周期蛋白
4-6节 后生动物中复制起始位点激活需要的周期蛋白
4-7节 蛋白激酶Cdc7-Dbf4对复制的调控
4-8节 复制起始位点的激活
4-9节 染色质的基本结构
4-10节 S期组蛋白的合成
4-11节 新生DNA上核小体的装配
4-12节 端粒和着丝粒处的异染色质
4-13节 异染色质复制的分子机制
第五章 有丝分裂前半段:为染色体分隔做准备
5-0节 概述:有丝分裂事件
5-1节 概述:有丝分裂调控的原则
5-2节 酵母中启动有丝分裂进入的周期蛋白
5-3节 后生动物中启动有丝分裂进入的周期蛋白
5-4节 Weel和Cdc25对有丝分裂Cdks的调控
5-5节 有丝分裂期周期蛋白B-Cdkl的开关样激活
5-6节 有丝分裂调节因子的亚细胞定位
5-7节 Polo和Aurora蛋白激酶家族
5-8节 有丝分裂的准备:姊妹染色单体的黏合
5-9节 有丝分裂的进入:姊妹染色单体压缩和解散
5-10节 染色体压缩和解散的调控
第六章 有丝分裂纺锤体的组装
6-0节 概述:有丝分裂纺锤体
6-1节 微管的结构及行为
6-2节 微管的核化,稳定性和运动性
6-3节 中心体和纺锤体极体
6-4节 中心体复制的控制
6-5节 动粒
6-6节 纺锤体组装的早期步骤
6-7节 核被膜破裂
6-8节 有丝分裂染色体在纺锤体组装中的功能
6-9节 姊妹染色单体对纺锤体的附着
6-10节 姊妹染色单体的双指向性
6-11节 驱动染色体移动的力量
6-12节 染色体中板集合
第七章 有丝分裂的完成
7-0节 概述:有丝分裂的完成
7-1节 后期的启动:APC的激活
7-2节 后期的启动:纺锤体检验点
7-3节 纺锤体检验点对ApC的抑制
7-4节 姊妹染色单体分离的调控
7-5节 酿酒酵母有丝分裂的后半段调控
7-6节 后期事件的调控
7-7节 末期的调控
第八章 胞质分裂
8-0节 概述:胞质分裂
8-1节 肌动蛋白-肌球蛋白环
8-2节 肌动蛋白-肌球蛋白收缩环的组装和收缩
8-3节 分裂部位的细胞膜和细胞壁沉积
8-4节 酵母细胞胞质分裂的位置和时间决定
8-5节 动物细胞胞质分裂的位置和时间决定
8-6节 动物发育过程中胞质分裂的特殊性
8-7节不对称分裂
第九章 减数分裂
9-0节 概述:减数分裂
9-1节 酵母细胞减数分裂的早期事件的调控
9-2节 减数分裂的同源重组
9-3节 减数分裂前期的同源配对
9-4节 减数分裂前期的晚期交叉的形成
9-5节 第一次减数分裂进入的控制
9-6节 减数分裂Ⅰ染色体的附着
9-7节 减数分裂Ⅰ染色体的分离
9-8节 减数分裂的完成
第十章 细胞增殖和生长的调控
10-0节 概述:细胞增殖和生长的调控
10-1节 酿酒酵母Stan点基因表达的激活
10-2节 酿酒酵母S-Cdks的激活
10-3节 酵母Stan点的细胞外调控:交配因子信号
10-4节 动物细胞Stan检验点基因表达的激活
10-5节 E2F-pRB复合物的调节
10-6节 动物细胞的有丝分裂原信号
10-7节 有丝分裂原激活G1-CdKs
10-8节 动物细胞G1/S-和S-Cdk复合物的激活
10-9节 细胞增殖的发育调控
10-10节 概述:细胞分裂和细胞生长的协调
10-11节 细胞生长的调控
10-12节 酵母细胞生长和细胞分裂的协调
10-13节 动物细胞生长和细胞分裂的协调
10-14节 细胞死亡的调控
第十一章 DNA损伤反应
11-0节 概述:DNA损伤反应
11-1节 DNA损伤的探测和修复
11-2节 DNA损伤反应:招募ATR和ATM
11-3节 DNA损伤反应:接头蛋白和Chk1及Chk2
11-4节 DNA损伤引起的p53的激活
11-5节 DNA损伤对起始点转换进程的影响
11-6节 DNA损伤在复制叉处的影响
11-7节 DNA损伤对DNA合成和有丝分裂的影响
11-8节 对有丝分裂原与端粒压力的反应
第十二章 肿瘤的细胞周期
12-0节 概述:肿瘤细胞周期的缺陷
12-1节 基因突变启动肿瘤形成
12-2节 癌症的组织特异性
12-3节 肿瘤细胞进入细胞周期的刺激因素
12-4节 肿瘤中细胞的生长和存活
12-5节 癌症的遗传不稳定性
12-6节 端粒和染色体结构的不稳定性
12-7节 染色体数目的不稳定性
12-8节 癌症的进程
12-9节 遏制癌症
参考文献
词汇表
索引
精彩书摘
尽管在哺乳动物细胞和整体动物水平破坏特定基因要比在酵母中困难得多,但还是可以实现的。标准方法是进行同源重组,即在体外培养的细胞中,利用特异的DNA载体来靶向破坏或敲除(knock out)目的基因。这种流程最常用于培养的小鼠胚胎干细胞(ES细胞)中,采用转基因技术最终可以获得靶基因敲除的小鼠品系。这种技术可从整体动物水平评估基因缺失所带来的影响。因此,在研究那些参与细胞增殖和癌症控制的细胞周期调节蛋白时,这种技术特别重要。破坏特定基因在单个细胞中的作用也可在原代培养的细胞中进行分析,这些细胞通常是取自转基因胚胎的成纤维细胞。
尽管如此,破坏基因并不能用来研究那些对细胞周期进程特别重要的基因产物。尽管RNAi有时是一种非常有用的方法,但目前在小鼠或哺乳动物细胞系中,还没有简单的方法可以用来制备这些重要基因的条件性突变。总而言之,应用严密的遗传学方法来确定哺乳动物重要基因的正常功能仍然是十分困难的。
前言/序言
细胞生物学的第一个世纪属于细胞学家,他们在显微镜前的辛苦观察结果揭示出所有的活体事物都由称为细胞的基本单位构成,所有的细胞都由先前存在的细胞分裂而来,每个子细胞含有与母细胞相同的一套染色体。在20世纪的转折期,细胞学和遗传学新兴领域的碰撞发现了染色体是遗传的物质决定者。随后出现了更为巨大的融合,完全隶属于不同领域的细胞学、遗传学和生物化学意识到所有的真核细胞利用相似的分子装置和调控机制来执行并指导染色体复制和细胞分裂的事件。我们现在可以自豪地回顾发现这些机制的令人惊奇的二十年,但是我们面临着一个新的问题:虽然有大量的信息存在,但这些信息如何整合成一个整体还没有清楚的认识。
本书致力于解决这一问题。我的目标是提供一本清楚简明的指导书,将大量的知识组织成一个连贯的框架,重点是强调细胞分裂的关键问题以及分子机制是如何进化解决这些问题的。尽管围绕关键法则来进行组织,但本书并不规避所谓的细节。相反,它涵盖了我们对细胞分裂了解的每一层面,如从细胞学家对主要事件的描述到生化学家在原子水平上对蛋白质结构的分析以及那些事件中的化学反应。所有这些层面都非常重要,也是十分迷人的。建筑师Le Corbusier在1935年描写现代航空器在形式和功能方面的惊人汇合时,说得更为有力:“没有‘细节’,一切都是整体的重要部分。本质上微观世界和宏观世界是一个整体。”
我衷心地感谢在撰写本书时很多同事提供了富有思想性和建设性的意见(见致谢),但我将对其中包含的信息负全部责任。大家都知道,教学原则有时要求夸大某些事实而忽略其他一些信息。对于那些过度强调或没有强调的科学发现,我向那些科学家表示歉意。
细胞周期调控原理 导言:生命节律的基石 生命体之所以能够有序地生长、发育和维持其复杂结构,其核心在于对细胞生命活动的高度精确调控。在所有生命过程中,细胞周期——即细胞从一次分裂结束到下一次分裂完成所经历的连续变化过程——无疑是其中最为关键和基础的环节。它不仅决定了多细胞生物的形态发生(morphogenesis),也是组织修复和应对环境变化的基础机制。 本书旨在系统而深入地探讨细胞周期的调控原理,聚焦于驱动这一复杂过程的分子机制、调控网络以及在健康与疾病状态下的失衡现象。我们不局限于描述性的观察,而是深入剖析了调控因子如何感知信号、如何相互作用,并最终精确地控制细胞命运的转换。 第一部分:周期事件的分子基础与调控模块 第一章:细胞周期的基本划分与周期事件的精确计时 细胞周期被划分为几个关键的阶段:G1期(Gap 1)、S期(Synthesis,DNA合成期)、G2期(Gap 2)和M期(Mitosis,有丝分裂期)。本章首先确立这些阶段在酵母、两栖类卵母细胞以及哺乳动物细胞系中的经典表述,并强调不同生物模型在周期长度和调控侧重点上的差异。 重点讨论如何实现跨阶段的精确“计时”:是什么机制确保DNA复制只在S期发生,而精确的染色体分离只在M期执行?我们介绍早期的细胞周期学家通过体外融合实验(如吴德瑞和普尔的经典实验)发现的“周期促进因子”(MPF/CDP),揭示了驱动细胞周期从一个阶段进入下一阶段的内在定时器。 第二章:CDK-周期蛋白复合物:驱动周期的核心引擎 细胞周期的真正“马达”是依赖于周期蛋白(Cyclin)激活的周期蛋白依赖性激酶(CDK)。本章详述了CDK家族(如Cdc2/CDK1, CDK2, CDK4/6)的结构、活化机制以及它们在不同细胞周期阶段的特异性功能。 周期蛋白的合成与降解: 阐释周期蛋白(如Cyclin A, B, D, E)的水平波动如何充当“时钟的指针”。我们深入分析了泛素化系统(特别是SCF复合物和APC/C复合物)在目标性蛋白降解中的核心作用,这是实现周期事件不可逆性的关键。 CDK的精细调节: 讨论CDK抑制因子(CKIs,如p21, p27, p16)如何通过结合或磷酸化来抑制CDK活性,从而充当细胞周期的“刹车”。 第三章:细胞周期检查点:质量控制的哨兵系统 精确的细胞分裂要求对内部状态和外部环境进行严格的监控。本章聚焦于细胞周期检查点(Cell Cycle Checkpoints)的分子机制,它们是确保遗传物质完整性和正确分配的质量控制系统。 DNA损伤检查点(DDR): 详细介绍ATM/ATR激酶如何感知DNA损伤或复制压力,并通过激活下游效应物(如Chk1和Chk2)来抑制CDK活性,从而延长G1、S或G2期,为修复争取时间。 纺锤体组装检查点(SAC): 阐释SAC如何监控微管与动粒的连接情况。我们分析了MAD和BUB蛋白家族如何协同作用,通过抑制APC/C的激活,阻止姐妹染色体在完全联接前分离。 第二部分:决定命运的关键岔路口 第四章:G1/S转换:决定细胞进入还是停滞 G1期是细胞对外界环境信号反应最敏感的阶段,是细胞决定是进入分裂周期(S期)还是暂时或永久退出周期(进入G0期)的关键决策点。 R点(Restriction Point): 在哺乳动物细胞中,R点是不可逆的“点”,其通过需要持续的生长因子信号支持。 Retinoblastoma蛋白(Rb)家族的调控: 深入解析Rb蛋白如何通过结合E2F转录因子来抑制S期基因的表达。CDK4/6-Cyclin D复合物对Rb的磷酸化是突破R点的核心事件。 p53与p21通路: 讨论在DNA损伤或癌基因激活时,p53如何被激活,进而诱导p21表达,p21如何强效抑制CDK2活性,从而实现G1期阻滞。 第五章:S期:精确复制与保护完整性 S期不仅是DNA合成的阶段,也是保护基因组完整性的关键时期。本章关注DNA复制的起始机制和S期检查点。 复制起始的调控: 介绍复制起始因子(如ORC、Cdc6、Cdt1)如何组装成“预复制复合体”(Pre-RC),以及CDK和DDK(Dbf4依赖性激酶)如何在S期激活这些复合体,确保每个复制起点只被激活一次(防止多重启动,re-replication)。 S期检查点的作用: 聚焦于DNA复制叉的停滞(Stalled Forks)如何被ATR-Chk1通路感知,以及如何稳定复制叉,防止其解体。 第六章:M期:染色体分离的戏剧性事件 M期是细胞周期中最复杂、变化最快的阶段,涉及核膜的溶解、纺锤体的形成与动态变化以及细胞质的分裂。 MPF(CDK1/Cyclin B)的激活: 阐述Cdc25磷酸酶如何激活MPF,以及微环境(如Cdc25A/B/C)如何参与这一激活过程。 染色体凝聚与纺锤体组装: 探讨凝聚蛋白(Cohesin)复合物在姐妹染色体结合中的角色,以及微管动力学如何形成功能性纺锤体。 姐妹染色体分离与APC/C的激活: 详述细胞如何解除姐妹染色体的连接。APC/C(Anaphase Promoting Complex/Cyclosome)靶向抑制因子Securin和Cyclin B的泛素化,释放出分裂酶(Separase),从而剪切Cohesin。 第三部分:调控的复杂网络与病理意义 第七章:周期调控的非经典模式:G0期、细胞衰老与终末分化 并非所有细胞都持续分裂。本章探讨细胞如何退出细胞周期进入静止的G0期(如成熟神经元和心肌细胞),以及这种状态如何被维持。 细胞衰老(Senescence): 区别于凋亡,衰老是一种永久性的细胞周期停滞状态。讨论肿瘤抑制因子(如Rb和p53)在诱导衰老中的角色,以及衰老相关分泌表型(SASP)的生物学意义。 周期抑制因子在G0中的持续作用: 介绍CKIs(如p16)如何持续高表达,有效抑制CDK活性,维持细胞在G0期的稳定状态。 第八章:周期调控失衡与人类疾病 细胞周期调控的精确性一旦被打破,往往导致灾难性的后果,其中最突出的是癌症的发生与发展。 肿瘤发生中的关键调控子突变: 逐一分析关键调控基因的失活(如p53, Rb)和过度激活(如Cyclin D, CDK4的过表达或抑制因子p16的缺失)如何导致失控增殖。 周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂作为药物靶点: 介绍小分子CDK抑制剂(如CDK4/6抑制剂在乳腺癌治疗中的应用)的药理学基础,阐述如何利用周期调控原理设计抗癌策略。 病毒感染对周期的劫持: 探讨某些病毒蛋白(如SV40 T抗原,腺病毒E1A)如何通过结合并失活Rb或p53蛋白,迫使宿主细胞进入S期,为病毒复制提供核苷酸原料。 结论:从基本原理到前沿研究 细胞周期的调控是一个高度整合且多层次的系统,它依赖于激酶、磷酸酶、转录因子和泛素化机器的协同作用。本书从最基本的分子模块入手,逐步构建起理解生命节律的完整框架,并最终将其置于复杂的生物学背景和疾病模型中进行考察。对这些原理的深刻理解,是未来再生医学和精准肿瘤学研究的基石。