編輯推薦
《細胞周期調控原理》是按照模塊化的原則編寫的。其目的在於使《細胞周期調控原理》適閤嬌小及參考使用。《細胞周期調控原理》是模塊化結構和特點體現於每兩頁紙為一小節,涵蓋一個完整的主題及於之相關的文字、插圖、概念等。這種模塊化的結構和清晰的組織方式,不僅有利於教學使用,使學生更易復習,也有利於科研工作者明確地找到所關注的最新內容。
內容簡介
《細胞周期調控原理》是一本清楚簡明的指導書,將大量的知識組織成一個連貫的框架,重點是強調細胞分裂的關鍵問題以及分子機製是如何進化解決這些問題的。全書共十二章,內容包括:細胞周期概述、模式生物、細胞周期調控係統、染色體復製、有絲分裂過程、胞質分裂、減數分裂、細胞增殖和生長的調控,以及DNA損傷反應和腫瘤的細胞周期。每一章節由多個小節組成,每個小節為兩頁,有限定的主題、正文、圖例和定義,書後附有全書參考文獻、詞匯錶以及索引。
《細胞周期調控原理》利於從事細胞生物學研究和教學的教師以及研究人員參考使用,同時還可作為研究生和高年級本科生的學習用書。
內頁插圖
目錄
譯者序
前言
緻謝
本書使用說明
第一章 細胞周期
1-0節 概述:細胞復製
1-1節 真核細胞周期事件
1-2節 細胞周期組織形式的差異
1-3節 細胞周期調控係統
第二章 分析細胞周期的模式生物
2-0節 概述:不同真核生物的細胞周期分析
2-1節 釀酒和裂殖酵母的生活周期
2-2節 酵母中細胞周期調控的遺傳分析
2-3節 非洲爪蟾的早期胚胎
2-4節 黑腹果蠅
2-5節 哺乳動物的細胞周期分析
2-6節 細胞周期分析方法
第三章 細胞周期調控係統
3-0節 概述:細胞周期調控係統
3-1節 細胞周期蛋白依賴激酶
3-2節 細胞周期蛋白
3-3節 Cdk活性受磷酸化控製
3-4節 Cdk激活的結構基礎
3-5節 周期蛋白-Cdk復閤物的靶嚮底物
3-6節 抑製性亞單位對Cdk的調節
3-7節 信號係統中的生化開關
3-8節 Cdk工的開關樣激活
3-9節 細胞周期控製中的蛋白降解
3-10節 後期啓動復閤物
3-11節 細胞周期振蕩器的裝配與調節
3-12節 細胞周期調節物的轉錄控製
3-13節 細胞周期調控係統的編程
第四章 染色體復製
4-0節 概述:染色體復製及其調控
4-1節 DNA閤成的基本機製
4-2節 復製起始位點
4-3節 前復製復閤物在復製起始位點的裝配
4-4節 前復製復閤物的調節
4-5節 酵母中復製起始位點激活需要的周期蛋白
4-6節 後生動物中復製起始位點激活需要的周期蛋白
4-7節 蛋白激酶Cdc7-Dbf4對復製的調控
4-8節 復製起始位點的激活
4-9節 染色質的基本結構
4-10節 S期組蛋白的閤成
4-11節 新生DNA上核小體的裝配
4-12節 端粒和著絲粒處的異染色質
4-13節 異染色質復製的分子機製
第五章 有絲分裂前半段:為染色體分隔做準備
5-0節 概述:有絲分裂事件
5-1節 概述:有絲分裂調控的原則
5-2節 酵母中啓動有絲分裂進入的周期蛋白
5-3節 後生動物中啓動有絲分裂進入的周期蛋白
5-4節 Weel和Cdc25對有絲分裂Cdks的調控
5-5節 有絲分裂期周期蛋白B-Cdkl的開關樣激活
5-6節 有絲分裂調節因子的亞細胞定位
5-7節 Polo和Aurora蛋白激酶傢族
5-8節 有絲分裂的準備:姊妹染色單體的黏閤
5-9節 有絲分裂的進入:姊妹染色單體壓縮和解散
5-10節 染色體壓縮和解散的調控
第六章 有絲分裂紡錘體的組裝
6-0節 概述:有絲分裂紡錘體
6-1節 微管的結構及行為
6-2節 微管的核化,穩定性和運動性
6-3節 中心體和紡錘體極體
6-4節 中心體復製的控製
6-5節 動粒
6-6節 紡錘體組裝的早期步驟
6-7節 核被膜破裂
6-8節 有絲分裂染色體在紡錘體組裝中的功能
6-9節 姊妹染色單體對紡錘體的附著
6-10節 姊妹染色單體的雙指嚮性
6-11節 驅動染色體移動的力量
6-12節 染色體中闆集閤
第七章 有絲分裂的完成
7-0節 概述:有絲分裂的完成
7-1節 後期的啓動:APC的激活
7-2節 後期的啓動:紡錘體檢驗點
7-3節 紡錘體檢驗點對ApC的抑製
7-4節 姊妹染色單體分離的調控
7-5節 釀酒酵母有絲分裂的後半段調控
7-6節 後期事件的調控
7-7節 末期的調控
第八章 胞質分裂
8-0節 概述:胞質分裂
8-1節 肌動蛋白-肌球蛋白環
8-2節 肌動蛋白-肌球蛋白收縮環的組裝和收縮
8-3節 分裂部位的細胞膜和細胞壁沉積
8-4節 酵母細胞胞質分裂的位置和時間決定
8-5節 動物細胞胞質分裂的位置和時間決定
8-6節 動物發育過程中胞質分裂的特殊性
8-7節不對稱分裂
第九章 減數分裂
9-0節 概述:減數分裂
9-1節 酵母細胞減數分裂的早期事件的調控
9-2節 減數分裂的同源重組
9-3節 減數分裂前期的同源配對
9-4節 減數分裂前期的晚期交叉的形成
9-5節 第一次減數分裂進入的控製
9-6節 減數分裂Ⅰ染色體的附著
9-7節 減數分裂Ⅰ染色體的分離
9-8節 減數分裂的完成
第十章 細胞增殖和生長的調控
10-0節 概述:細胞增殖和生長的調控
10-1節 釀酒酵母Stan點基因錶達的激活
10-2節 釀酒酵母S-Cdks的激活
10-3節 酵母Stan點的細胞外調控:交配因子信號
10-4節 動物細胞Stan檢驗點基因錶達的激活
10-5節 E2F-pRB復閤物的調節
10-6節 動物細胞的有絲分裂原信號
10-7節 有絲分裂原激活G1-CdKs
10-8節 動物細胞G1/S-和S-Cdk復閤物的激活
10-9節 細胞增殖的發育調控
10-10節 概述:細胞分裂和細胞生長的協調
10-11節 細胞生長的調控
10-12節 酵母細胞生長和細胞分裂的協調
10-13節 動物細胞生長和細胞分裂的協調
10-14節 細胞死亡的調控
第十一章 DNA損傷反應
11-0節 概述:DNA損傷反應
11-1節 DNA損傷的探測和修復
11-2節 DNA損傷反應:招募ATR和ATM
11-3節 DNA損傷反應:接頭蛋白和Chk1及Chk2
11-4節 DNA損傷引起的p53的激活
11-5節 DNA損傷對起始點轉換進程的影響
11-6節 DNA損傷在復製叉處的影響
11-7節 DNA損傷對DNA閤成和有絲分裂的影響
11-8節 對有絲分裂原與端粒壓力的反應
第十二章 腫瘤的細胞周期
12-0節 概述:腫瘤細胞周期的缺陷
12-1節 基因突變啓動腫瘤形成
12-2節 癌癥的組織特異性
12-3節 腫瘤細胞進入細胞周期的刺激因素
12-4節 腫瘤中細胞的生長和存活
12-5節 癌癥的遺傳不穩定性
12-6節 端粒和染色體結構的不穩定性
12-7節 染色體數目的不穩定性
12-8節 癌癥的進程
12-9節 遏製癌癥
參考文獻
詞匯錶
索引
精彩書摘
盡管在哺乳動物細胞和整體動物水平破壞特定基因要比在酵母中睏難得多,但還是可以實現的。標準方法是進行同源重組,即在體外培養的細胞中,利用特異的DNA載體來靶嚮破壞或敲除(knock out)目的基因。這種流程最常用於培養的小鼠胚胎乾細胞(ES細胞)中,采用轉基因技術最終可以獲得靶基因敲除的小鼠品係。這種技術可從整體動物水平評估基因缺失所帶來的影響。因此,在研究那些參與細胞增殖和癌癥控製的細胞周期調節蛋白時,這種技術特彆重要。破壞特定基因在單個細胞中的作用也可在原代培養的細胞中進行分析,這些細胞通常是取自轉基因胚胎的成縴維細胞。
盡管如此,破壞基因並不能用來研究那些對細胞周期進程特彆重要的基因産物。盡管RNAi有時是一種非常有用的方法,但目前在小鼠或哺乳動物細胞係中,還沒有簡單的方法可以用來製備這些重要基因的條件性突變。總而言之,應用嚴密的遺傳學方法來確定哺乳動物重要基因的正常功能仍然是十分睏難的。
前言/序言
細胞生物學的第一個世紀屬於細胞學傢,他們在顯微鏡前的辛苦觀察結果揭示齣所有的活體事物都由稱為細胞的基本單位構成,所有的細胞都由先前存在的細胞分裂而來,每個子細胞含有與母細胞相同的一套染色體。在20世紀的轉摺期,細胞學和遺傳學新興領域的碰撞發現瞭染色體是遺傳的物質決定者。隨後齣現瞭更為巨大的融閤,完全隸屬於不同領域的細胞學、遺傳學和生物化學意識到所有的真核細胞利用相似的分子裝置和調控機製來執行並指導染色體復製和細胞分裂的事件。我們現在可以自豪地迴顧發現這些機製的令人驚奇的二十年,但是我們麵臨著一個新的問題:雖然有大量的信息存在,但這些信息如何整閤成一個整體還沒有清楚的認識。
本書緻力於解決這一問題。我的目標是提供一本清楚簡明的指導書,將大量的知識組織成一個連貫的框架,重點是強調細胞分裂的關鍵問題以及分子機製是如何進化解決這些問題的。盡管圍繞關鍵法則來進行組織,但本書並不規避所謂的細節。相反,它涵蓋瞭我們對細胞分裂瞭解的每一層麵,如從細胞學傢對主要事件的描述到生化學傢在原子水平上對蛋白質結構的分析以及那些事件中的化學反應。所有這些層麵都非常重要,也是十分迷人的。建築師Le Corbusier在1935年描寫現代航空器在形式和功能方麵的驚人匯閤時,說得更為有力:“沒有‘細節’,一切都是整體的重要部分。本質上微觀世界和宏觀世界是一個整體。”
我衷心地感謝在撰寫本書時很多同事提供瞭富有思想性和建設性的意見(見緻謝),但我將對其中包含的信息負全部責任。大傢都知道,教學原則有時要求誇大某些事實而忽略其他一些信息。對於那些過度強調或沒有強調的科學發現,我嚮那些科學傢錶示歉意。
細胞周期調控原理 導言:生命節律的基石 生命體之所以能夠有序地生長、發育和維持其復雜結構,其核心在於對細胞生命活動的高度精確調控。在所有生命過程中,細胞周期——即細胞從一次分裂結束到下一次分裂完成所經曆的連續變化過程——無疑是其中最為關鍵和基礎的環節。它不僅決定瞭多細胞生物的形態發生(morphogenesis),也是組織修復和應對環境變化的基礎機製。 本書旨在係統而深入地探討細胞周期的調控原理,聚焦於驅動這一復雜過程的分子機製、調控網絡以及在健康與疾病狀態下的失衡現象。我們不局限於描述性的觀察,而是深入剖析瞭調控因子如何感知信號、如何相互作用,並最終精確地控製細胞命運的轉換。 第一部分:周期事件的分子基礎與調控模塊 第一章:細胞周期的基本劃分與周期事件的精確計時 細胞周期被劃分為幾個關鍵的階段:G1期(Gap 1)、S期(Synthesis,DNA閤成期)、G2期(Gap 2)和M期(Mitosis,有絲分裂期)。本章首先確立這些階段在酵母、兩棲類卵母細胞以及哺乳動物細胞係中的經典錶述,並強調不同生物模型在周期長度和調控側重點上的差異。 重點討論如何實現跨階段的精確“計時”:是什麼機製確保DNA復製隻在S期發生,而精確的染色體分離隻在M期執行?我們介紹早期的細胞周期學傢通過體外融閤實驗(如吳德瑞和普爾的經典實驗)發現的“周期促進因子”(MPF/CDP),揭示瞭驅動細胞周期從一個階段進入下一階段的內在定時器。 第二章:CDK-周期蛋白復閤物:驅動周期的核心引擎 細胞周期的真正“馬達”是依賴於周期蛋白(Cyclin)激活的周期蛋白依賴性激酶(CDK)。本章詳述瞭CDK傢族(如Cdc2/CDK1, CDK2, CDK4/6)的結構、活化機製以及它們在不同細胞周期階段的特異性功能。 周期蛋白的閤成與降解: 闡釋周期蛋白(如Cyclin A, B, D, E)的水平波動如何充當“時鍾的指針”。我們深入分析瞭泛素化係統(特彆是SCF復閤物和APC/C復閤物)在目標性蛋白降解中的核心作用,這是實現周期事件不可逆性的關鍵。 CDK的精細調節: 討論CDK抑製因子(CKIs,如p21, p27, p16)如何通過結閤或磷酸化來抑製CDK活性,從而充當細胞周期的“刹車”。 第三章:細胞周期檢查點:質量控製的哨兵係統 精確的細胞分裂要求對內部狀態和外部環境進行嚴格的監控。本章聚焦於細胞周期檢查點(Cell Cycle Checkpoints)的分子機製,它們是確保遺傳物質完整性和正確分配的質量控製係統。 DNA損傷檢查點(DDR): 詳細介紹ATM/ATR激酶如何感知DNA損傷或復製壓力,並通過激活下遊效應物(如Chk1和Chk2)來抑製CDK活性,從而延長G1、S或G2期,為修復爭取時間。 紡錘體組裝檢查點(SAC): 闡釋SAC如何監控微管與動粒的連接情況。我們分析瞭MAD和BUB蛋白傢族如何協同作用,通過抑製APC/C的激活,阻止姐妹染色體在完全聯接前分離。 第二部分:決定命運的關鍵岔路口 第四章:G1/S轉換:決定細胞進入還是停滯 G1期是細胞對外界環境信號反應最敏感的階段,是細胞決定是進入分裂周期(S期)還是暫時或永久退齣周期(進入G0期)的關鍵決策點。 R點(Restriction Point): 在哺乳動物細胞中,R點是不可逆的“點”,其通過需要持續的生長因子信號支持。 Retinoblastoma蛋白(Rb)傢族的調控: 深入解析Rb蛋白如何通過結閤E2F轉錄因子來抑製S期基因的錶達。CDK4/6-Cyclin D復閤物對Rb的磷酸化是突破R點的核心事件。 p53與p21通路: 討論在DNA損傷或癌基因激活時,p53如何被激活,進而誘導p21錶達,p21如何強效抑製CDK2活性,從而實現G1期阻滯。 第五章:S期:精確復製與保護完整性 S期不僅是DNA閤成的階段,也是保護基因組完整性的關鍵時期。本章關注DNA復製的起始機製和S期檢查點。 復製起始的調控: 介紹復製起始因子(如ORC、Cdc6、Cdt1)如何組裝成“預復製復閤體”(Pre-RC),以及CDK和DDK(Dbf4依賴性激酶)如何在S期激活這些復閤體,確保每個復製起點隻被激活一次(防止多重啓動,re-replication)。 S期檢查點的作用: 聚焦於DNA復製叉的停滯(Stalled Forks)如何被ATR-Chk1通路感知,以及如何穩定復製叉,防止其解體。 第六章:M期:染色體分離的戲劇性事件 M期是細胞周期中最復雜、變化最快的階段,涉及核膜的溶解、紡錘體的形成與動態變化以及細胞質的分裂。 MPF(CDK1/Cyclin B)的激活: 闡述Cdc25磷酸酶如何激活MPF,以及微環境(如Cdc25A/B/C)如何參與這一激活過程。 染色體凝聚與紡錘體組裝: 探討凝聚蛋白(Cohesin)復閤物在姐妹染色體結閤中的角色,以及微管動力學如何形成功能性紡錘體。 姐妹染色體分離與APC/C的激活: 詳述細胞如何解除姐妹染色體的連接。APC/C(Anaphase Promoting Complex/Cyclosome)靶嚮抑製因子Securin和Cyclin B的泛素化,釋放齣分裂酶(Separase),從而剪切Cohesin。 第三部分:調控的復雜網絡與病理意義 第七章:周期調控的非經典模式:G0期、細胞衰老與終末分化 並非所有細胞都持續分裂。本章探討細胞如何退齣細胞周期進入靜止的G0期(如成熟神經元和心肌細胞),以及這種狀態如何被維持。 細胞衰老(Senescence): 區彆於凋亡,衰老是一種永久性的細胞周期停滯狀態。討論腫瘤抑製因子(如Rb和p53)在誘導衰老中的角色,以及衰老相關分泌錶型(SASP)的生物學意義。 周期抑製因子在G0中的持續作用: 介紹CKIs(如p16)如何持續高錶達,有效抑製CDK活性,維持細胞在G0期的穩定狀態。 第八章:周期調控失衡與人類疾病 細胞周期調控的精確性一旦被打破,往往導緻災難性的後果,其中最突齣的是癌癥的發生與發展。 腫瘤發生中的關鍵調控子突變: 逐一分析關鍵調控基因的失活(如p53, Rb)和過度激活(如Cyclin D, CDK4的過錶達或抑製因子p16的缺失)如何導緻失控增殖。 周期蛋白依賴性激酶(CDK)抑製劑作為藥物靶點: 介紹小分子CDK抑製劑(如CDK4/6抑製劑在乳腺癌治療中的應用)的藥理學基礎,闡述如何利用周期調控原理設計抗癌策略。 病毒感染對周期的劫持: 探討某些病毒蛋白(如SV40 T抗原,腺病毒E1A)如何通過結閤並失活Rb或p53蛋白,迫使宿主細胞進入S期,為病毒復製提供核苷酸原料。 結論:從基本原理到前沿研究 細胞周期的調控是一個高度整閤且多層次的係統,它依賴於激酶、磷酸酶、轉錄因子和泛素化機器的協同作用。本書從最基本的分子模塊入手,逐步構建起理解生命節律的完整框架,並最終將其置於復雜的生物學背景和疾病模型中進行考察。對這些原理的深刻理解,是未來再生醫學和精準腫瘤學研究的基石。