发表于2024-12-24
2011年召开的第66届联合国大会专设以慢性非传染性疾病防控为主题的高级别会议。随着医学的进步、人类寿命的延长,威胁人类生命的主要原因已由单一因素(如细菌或病毒)引起的感染性疾病转变为多因素(如遗传、环境、社会、心理)引起的慢性疾病。在这样的背景下,转化医学(translational medicine)应运而生,成为近10年国际医学领域最炙手可热的话题。它的核心理念是在基础研究与临床医学之间架起紧密相连的桥梁,使临床的需求能够迅速成为基础研究的项目,使基础研究的成果及相关领域技术迅速转化为可在临床实际应用的理论、技术、方法和药物,成为实验室到临床(bench tobedside,B2B)之间一条绿色通道,促进医学的快速进步,让科技更好地为人类服务。
一、转化医学的提出具有划时代意义
1.背景:现代分子生物学的快速发展尚未有效转化为临床应用加强基础研究和临床之间的合作和相互促进,并不是一个新的概念。其实直到20世纪60年代基础科学研究和临床科学研究的结合仍非常紧密,正是由于许多临床医生参与基础科学研究,医学在过去的一个世纪取得了巨大的成功。一系列严重危害人类生命和健康的传染病、寄生虫病和营养缺乏性疾病得到了有效控制,成为了20世纪医学发展的重要标志。以磺胺类、青蒿素、青霉素、链霉素等为代表的抗生素的发现和使用,疫苗技术的发展和推广,使得曾经严重威胁人类生命的许多感染性疾病被消灭或得到有效控制;对免疫机制的深入研究很大程度上解决了器官和骨髓移植的排异反应问题,拓展了外科和肿瘤治疗领域;维生素等必需营养成分的阐明,卫生条件、居住环境的改善也为控制传染病和流行病做出了巨大贡献。这每一次突破无不是临床研究和基础及流行病学研究密切结合的成果。
20世纪中后期,由于医学进步和生活方式的改变,发达国家和我国这样的发展中国家疾病谱发生了显著的转变,已从急性病转向慢性病为主,心脑血管疾病、恶性肿瘤成为最主要死因。研究者们逐渐认识到以心脑血管疾病和肿瘤为代表的慢性病是系统性复杂疾病,往往不是由某一基因或者某一单一因素所造成的。传统的单因素研究方法已经无法满足慢性病防治的需要。正好限制性内切酶、基因克隆和测序等基本分子生物学技术在20世纪70年代之后取得突破,使基础研究领域发生了飞跃,人们对生命活动和疾病的本质和机制展开了更深入的探索,取得了前所未有的进展。特别是随着人类基因组计划的完成(1990~2003年)和基因测序成本快速降低,生命科学研究已经从针对一个基因、一个蛋白质或一个分子的研究模式转换成针对所有基因、所有蛋白质和所有分子开展研究。生命科学研究进入了“组学”研究时代,基因组学、蛋白质组学、代谢组学如火如荼展开,积累了大量的数据,但是对这些数据的理解和阐释非常有限。和这些对生命活动和疾病机制的认识、各种组学所积累的大量数据和巨大的投入(美国在近40年间投入肿瘤研究经费多达2000亿美元)形成鲜明对比的是,基础科学领域的研究成果非常有限地转化为临床应用。医学研究在日趋深入的同时日趋复杂化,基础与临床医学的隔阂越来越大。这已成为当前医学研究和医学教育的最大问题和障碍,严重制约了医学的发展。因此,将这些认知和大量数据有效转化为指导临床实践的知识和技术成为现阶段医学研究领域迫在眉睫需要解决的问题。转化医学的概念应运而生。
2. 概念:实现转化研究的三个阶段
1992年美国华盛顿大学医学院神经科D.W. Choi医生在《科学》杂志首次提出“从实验室到病床旁”的概念。1996年,欧洲肿瘤研究所杰拉蒂(J.Geraghty)医生在《柳叶刀》(Lancet)杂志上首次提出“转化医学”这一新名词。2003年,美国国立卫生研究院(NIH)前任院长泽古尼(E.A.Zerhouni)在2003年提出的NIH 21世纪发展路线图(NIHRoadmap)中首次全面阐述转化医学概念,并将其定位为科研改革和提高医疗水平的关键举措。之后,转化医学逐渐升温,其定义和内涵也在不断地变化和丰富。现在研究者普遍接受的观点即转化医学研究是将医学基础研究中获得的关于疾病发病机制及治疗机制的新认识快速有效地转化为临床医疗新技术,直接服务于广大患者对疾病的诊断、治疗和预防,以实现其社会效益和经济效益。同时,也强调临床问题要尽快转化为基础研究的课题,基础和临床研究的成果要尽快转化为政府的公共卫生政策,更大范围造福人民。
为了实现这一转化目的,研究者们将转化研究的过程分为以下三个阶段(图1):T1阶段,从基础研究向临床科学研究的转化,包括新药物、新设备和新的诊断试剂的研发等;T2阶段,从临床研究向临床实际操作转化,将已经在临床验证并得到充分循证医学证据的研究结果转化为临床指南,主要依靠各种临床试验的开展;T3阶段,将研究成果应用到临床及公共卫生保健中,包括临床指南的推广、公共卫生政策的制定等,最终达到改善人民群众健康的目标。这一三步法模型成为了业界标准,正是由于转化医学在每个阶段的内涵不同,参与转化工作的专家群体和研究方法也不尽相同。T1阶段主要依靠基础、药物、工程技术等领域和临床研究的密切结合;T2阶段主要依靠药厂、设备研发企业和临床专家的合作,特别是多中心大型临床试验的开展,往往涉及多个国家和医疗中心;T3阶段的转化更要依靠临床专家、公共卫生领域专家和政府部门一起参与实现。在这一转化过程中我们需要强调的是以病人为核心的理念,强调临床需求对基础研究工作乃至整个转化工作的指导意义。如果提不出好的临床问题,基础科学的转化会失去方向。
从上述转化链中,我们可以看出数学、物理、化学、生物等基础科学和电子、计算机、光学、机械等工程技术的发展是推动医学发展的原动力;而科学和技术的进步要转化为人类健康则要逐一克服横亘其中的“转化断层”。
3. 研究方向:以分子生物学发现向临床应用转化为核心
当今以恶性肿瘤、心脑血管疾病为首的慢性疾病严重威胁人类健康,总体发病率在我国逐年上升,且有年轻化趋势。通过对这类疾病发病机制的深入探索,我们认识到它们大多是多基因和多种环境与社会心理因素共同作用的结果,发病机制复杂,是系统性疾病;并且个体差异大,对这些疾病患者不适合采用单一的方法进行诊断和治疗。因此,在分子和细胞水平上基本弄清了亚临床、临床的致病原因,根据患者的遗传背景、疾病的分子生物学特征进行分子诊断和个体化治疗的时代正在开始。以分子生物学发现向临床应用转化为核心内容的转化医学为实现以预防、预警和个体化治疗(preventive predictive and personalized medicine,3P医学)为目标的21世纪3P医学提供了解决路径。现代转化医学是医学研究理念的一次新的跨越和革命,将在以下几个方面进行重点转化。
(1)生物标志物的鉴定和应用。各种组学研究为我们提供了大量的数据和研究方法,基于组学研究我们有望筛选出用于早期诊断、疾病预测、评估药物靶点和患者预后的生物标志物,用于疾病的早期诊断、预防和治疗。这些标志物相关产品的开发和应用将会是一个很大的产业,对疾病的整个诊疗过程产生巨大的影响。
(2)靶向药物的研发。靶向药物是随着当代分子生物学、细胞生物学的发展产生的新型药物,目前主要用于肿瘤治疗领域。传统治疗药物因为缺乏明确的药物靶点,通过对细胞的杀伤作用来发挥疗效,很多情况下杀伤肿瘤细胞的同时也会殃及正常细胞,所以毒副作用大。随着分子生物学的发展,研究者们得以明确疾病的分子机制,从而选择有效的靶点,开发具有特异性的靶向药物,用于疾病治疗。例如,靶向药物格列卫和赫赛汀的开发改写了慢性粒细胞白血病和乳腺癌治疗历史。现在很多研究机构、药厂认识到靶向药物的价值和战略意义,已投入了大量的人力和资源用于靶向药物的开发。
(3)基于分子分型的个体化治疗。复杂疾病的异质性和越来越多的靶向药物的开发向我们揭示了一种医疗行为适合所有人(one fits to all)的时代逐渐过去。而分子生物学的发展让我们认识到复杂疾病的异质性的根源在于其分子机制,包括基因组的遗传和变异、细胞信号通路的异常,不同个体所患的看似相同的疾病或存在不同遗传背景和分子分型。现代医学界已形成共识,根据患者所患疾病的分子分型实施个体化治疗是
现代医学的发展趋势,将极大地提高治疗效率,有效地减轻经济成本和毒副作用。
(4)分子影像诊断技术的开发。分子影像学是随着医学影像学和分子生物学等学科的发展和互相融合而形成的新兴研究领域。传统影像学主要依赖非特异性的成像手段进行疾病的检查,只有当机体发生明显的病理或解剖结构的改变时才能发现异常,虽然技术和图像分辨率在不断提高,但是此时发现疾病,已错过了治疗的最佳时机。分子标记和正电子发射计算机断层扫描(PET-CT)、磁共振成像(MRI)等影像技术的结合将使影像医学从对传统的解剖、生理功能的研究,深入到分子水平的成像,在特异性分子探针的帮助下去探索疾病的分子水平的变化,在临床症状出现之前就监测到病变的产生,从而实现真正的早期诊断,提高疾病的治疗效果。图2以肿瘤诊断和治疗为例,显示如何将分子生物学发现转化为临床应用指导疾病诊疗过程。分子生物学在临床领域发挥作用,带来的不是单一的技术变革,而是各种技术的一次全新整合,它对现代和未来医学模式将会产生革命性的影响。
二、各国转化医学发展概况
1. 美国
面对20世纪70年代以来逐渐产生的基础科学和临床医学的鸿沟,NIH前任院长泽古尼在2003年提出NIH 21世纪发展路线图,包括三个核心领域:探索并重新认识新的科研思路和途径;培养和建立一个新的、引领未来医学发展的研究团队;重新设计临床研究事业。此路线图将转化医学视为重中之重,针对当前医学研究普遍存在的转化困难这个最棘手的问题,在NIH所开展的工作中,首当其冲的是于2006年成立临床和转化研究资助(Clinical and Translational Science Awards,CTSA)项目。该项目依托全美最有实力的大学和医疗中心建立了60个临床和转化科学中心(Clinical and TranslationalScience Center),每年投入近5亿美元(占NIH年度预算的1.5%~2%),旨在鼓励多学科团队合作,加速研究成果从实验室向临床和公共健康转化。CTSA项目通过高效的机制和组织架构,促进资源和数据的交流和共享,把全美的转化医学中心联合起来;支持创新型多学科研究,培养临床研究人才,引导活跃的多方合作;同时充分借助技术和信息学手段破译当前基础生命科学领域积累的大量数据,将科学有效转化为实践来解决世界上最有挑战的医学问题。实现转化医学既需要坚实的基础又需要有一定的灵活度和可持续性以前瞻性地解决人类健问题。因此,这60个CTSC中心毫无疑问是处于美国转化医学研究的最前线。为了进一步强调转化医学的重要性、促进其发展,NIH于2011年12月最新成立了促进转化科学发展国家中心(National Center for Advancing Translational Sciences,NCATS),计划于2012年投入7亿美元。该中心主要通过连接和整合现有的在转化研究过程中扮演重要角色的NIH项目和资源,提出创新的手段和技术,有针对性地解决当前转化链中的瓶颈问题。NCATS强调其不会扮演药厂角色,而要把精力放在将科学发现转化为众多领域的转化研究人员所需要和能够用得到的关键技术上,促进新的诊断和治疗方法的开发,解决人类健康问题。
2. 欧洲
在欧洲,20个国家和政府研究机构正在联手打造欧洲的CTSC,成立了欧洲高级转化医学研究联盟(European Advanced Translational Research Infrastructure in Medicine,EATRIS)。该联盟通过建设疫苗、分子影像、生物标记、新治疗方法和产品、小分子药物五大平台机构,促进欧洲转化科学研究,使研究成果更快、更有效率地转化为用于预防、诊断和治疗疾病的产品和方法。其计划投入数百万欧元,基于现有的医学研究机构建设欧洲的转化医学研究中心网络,使五大平台机构都拥有从实验室到产品开发和二期临床试验的完整转化链。该联盟目前处于建设实施阶段(2011~2014),EATRIS转化中心现阶段目标是吸引人才,逐步建设和加强转化链中薄弱环节,使基本设备和能力能够满足转化研究者的需求。到2015年,该联盟计划完全运转起来,能够向EATRIS转化中心提供持续的资助,并使它们成为向研究者和工业界开放的诊断和治疗研发和创新中心。另外为了维持和提高欧洲的医学水平和保持其竞争力,欧盟委员会在2007年出台了以促进医疗和健康事业为主题的《欧洲第七框架计划》(The Seventh FrameworkProgramme,FP7),计划在2007~2013年期间投入60亿欧元。相比之前的框架计划,FP7重点强调将基础科学的知识转化为临床研究、临床实践和应用,重点支持转化医学、医学生物技术等能够将成果最大化地转化为公众健康的研究领域。
3.日本
日本在基础研究领域取得了许多世界公认的成就,然而在探索新的医疗技术手段和药物研发方面落后于欧美,很少有自主开发的一线药物。为了推动本国医疗事业发展,促进科学技术进步反哺临床,日本文部科学省出台了“转化研究基础设施发展项
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