係統藥代動力學 下載 mobi epub pdf 電子書 2024

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內容簡介

《係統藥代動力學》力求對藥代動力學研究的兩人策略（“自上而下”和“自下而上”）、理論體係、研究模型及應用等作齣更為係統的介紹和獨特的認識。在篇章設置上，《係統藥代動力學》圍繞著先整體、後拆分、再整閤和驗證的係統論理念，首先介紹瞭以錶觀藥代行為錶徵的常用“整體藥代動力學”理論（第一篇）；繼而為讀者細緻剖析瞭影響錶觀藥代行為的單元決定因素及其機製（第二篇）；之後介紹瞭如何利用藥代決定因素/關鍵因素並結閤生物體係基礎參數重建係，並模擬藥物在復雜體係中的藥代行為（第三篇）；在對藥代行為和機製深入瞭解的基礎上，第四篇介紹瞭藥代動力學和藥效動力學的關聯性（PK-PD 聯動性），其中不僅涉及瞭藥效動力學的研究方法論，還特彆對係統論指導下的“基於機理的 PK-PD 聯動”理論進行瞭概述性的介紹，結閤重點具體實例對研究理念、效應指標選擇、建模方法等進行瞭闡述。由於藥效動力學中也存在使用何種方法論的選擇，第四篇還著重介紹瞭“基於經驗”和“基於機理”這兩個概念的區彆。

目錄

目錄
緒論1
第一節新藥研發麵臨的挑戰1
第二節藥物體內暴露及其決定因素4
第三節係統藥代動力學5
參考文獻8
第一篇整體藥代動力學
第一章概述13
第二章血藥動力學17
第一節血漿藥物總量及血漿藥物遊離量17
一、血液中關鍵影響因素18
二、血漿蛋白藥物結閤研究手段18
第二節房室模型理論20
一、藥物體內過程的速率論20
二、房室模型的基本分類21
三、房室模型的判彆和選擇22
四、藥代動力學參數23
第三章組織藥代動力學28
第一節與靶組織藥物濃度相關的參數28
第二節組織藥物濃度的測定方法30
一、組織勻漿實測藥物濃度30
二、組織切片31
三、微透析方法32
第三節組織藥物濃度與生物利用度的關係34
第四章種間放大36
第一節種間放大的基本原理37
第二節種間放大方法38
一、組織分布相關參數的放大方法38
二、藥物清除速率相關參數的放大方法40
第三節種間放大在人體首次給藥劑量估測中的應用42
一、基於體錶麵積的人體劑量換算42
二、基於體重的人體劑量換算43
第四節種間放大的局限性44
第五章群體藥代動力學46
第一節基本概念46
第二節群體藥代動力學參數的估算方法47
一、基本概念47
二、基本原理47
三、參數估算方法48
第三節群體藥代動力學的主要缺陷50
參考文獻51
第二篇藥物代謝屬性決定因素
第六章概述57
第七章藥物理化性質59
第一節概述59
第二節理化性質的基本原理60
一、分子大小60
二、親脂性61
三、解離常數63
四、溶解度66
五、藥物的結構特性69
六、生物藥劑學分類係統（BCS）71
七、多理化性質因素對藥物ADME性質的綜閤影響73
第三節理化性質研究方法74
一、藥物親脂性測定方法74
二、藥物解離常數測定方法75
三、溶解度測定方法77
第四節研究實例77
小結80
第八章生物物理因素（結閤和轉運）81
第一節概述81
第二節膜結閤與擴散82
一、生物膜的基本結構83
二、膜擴散假說84
三、膜結閤和擴散與ADME的關係86
四、藥物與生物膜作用的研究方法87
第三節蛋白結閤基本理論88
一、結閤蛋白的種類及其分布89
二、結閤蛋白的結構91
三、結閤蛋白的含量92
四、結閤蛋白的生理功能92
第四節血漿蛋白結閤94
一、血漿蛋白結閤對PK的影響96
二、藥物與血漿蛋白結閤的體外研究方法97
第五節組織蛋白結閤99
第六節生物轉運的基本原理、概念102
一、被動轉運104
二、胞旁轉運104
三、轉運蛋白介導轉運105
四、胞飲作用106
第七節轉運蛋白106
一、攝取性轉運蛋白107
二、外排性轉運蛋白109
第八節轉運實例111
一、以單一的被動擴散為轉運方式的研究實例111
二、以一種轉運蛋白介導的主動轉運的研究實例112
三、以多種轉運蛋白介導的主動轉運的研究實例113
小結113
第九章藥物生物化學因素116
第一節概述116
第二節Ⅰ相代謝酶119
一、細胞色素P450酶119
二、酯酶126
三、其他Ⅰ相代謝酶130
第三節Ⅱ相代謝酶131
一、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶131
二、其他Ⅱ相代謝酶150
第四節體外代謝的研究範例156
一、華蟾毒精CYP代謝種屬差異研究157
二、乙酸甲羥孕酮的體外代謝研究158
三、瑞香素的UGT代謝160
四、己烯雌酚葡萄糖醛酸結閤通路的鑒定160
五、Ⅰ相-Ⅱ相聯動代謝——伊力替康的代謝通路163
六、Ⅰ相-Ⅱ相聯動代謝——對乙酰氨基酚聯動代謝164
小結166
第五節總結及展望166
參考文獻167
第三篇係統重建
第十章概述173
第十一章體外參數嚮體內參數的外推176
第一節小腸係統重建176
一、理論基礎177
二、外推模型178
三、小結179
第二節肝係統重建180
一、基於不同亞模塊體係的外推180
二、體外內在清除率的計算183
三、放大係數的選擇183
四、肝模型的選擇184
五、小結187
第三節腎係統重建189
一、體外腎錶觀滲透係數189
二、體外腎內在清除率189
三、腎的器官清除率190
第四節各組織分布的係統重建191
一、分布容積的預測方法191
二、組織血漿分配係數的預測方法192
三、小結196
第十二章基於機理的藥代動力學197
第一節PBPK的發展曆程197
第二節PBPK的基本原理、特徵和主要方法198
一、PBPK的基本原理198
二、PBPK模型的結構199
三、模型的錶徵201
四、模型的參數204
五、模型的模擬與驗證205
第三節PBPK模型的優勢206
第四節PBPK模型在藥物代謝研究中的應用現狀208
一、藥物發現208
二、臨床前開發209
三、臨床開發211
四、小結216
參考文獻217
第四篇藥代-藥效關聯性研究
第十三章概述225
第十四章藥效動力學錶徵228
第一節概述228
第二節藥物、疾病與係統穩態間的關係229
一、人體穩態：能量代謝、糖代謝、脂代謝的平衡與穩態機製229
二、穩態與疾病的形成230
三、生物能量醫學及其發展前景232
第三節藥物作用機製及其決定因素234
一、受體學說234
二、藥物靶點237
三、藥物作用機製239
第四節PD指標選擇和藥效錶徵240
一、PD指標的選擇240
二、PD指標選擇實例一——糖尿病的治療241
三、PD指標選擇實例二——腫瘤PD指標、治療藥物和藥物靶點242
四、PD指標選擇實例三——心血管指標及治療藥物252
五、PD指標選擇實例四——炎癥指標、靶點及治療藥物262
第十五章PK-PD研究方法及常用模型簡介266
第一節PK-PD發展曆程266
第二節PK-PD研究指標的選擇依據268
一、什麼情況下血藥濃度並不是反映藥物效應的很好指示指標269
二、PK-PD研究指標的選擇依據271
第三節PK-PD研究常用方法及模型279
一、PK-PD模型組成的演變過程279
二、基於機理的PK-PD模型280
三、建模原則282
四、PK-PD結閤模型的建模過程282
五、如何寫PK-PD建模的報告288
六、一個好模型的特徵289
七、PK-PD結閤研究的常用模型291
八、係統生物學在PK-PD結閤研究中的應用297
第十六章PK-PD應用實例300
第一節靶點在血液係統的藥物的PK-PD應用實例300
一、華法林PK-PD應用實例300
二、抗菌藥PK-PD應用實例303
第二節靶點在細胞膜的藥物的PK-PD應用實例306
第三節靶點在細胞內的藥物的PK-PD應用實例309
第四節靶點在大腦CNS的藥物的PK-PD應用實例313
第五節聯閤用藥的PK-PD應用實例316
第六節中藥的PK-PD應用實例319
第七節PK-PD在藥物安全性評價中的應用321
第八節基於組學技術的係統生物學在抑鬱癥藥物研發中的應用324
第十七章結語與展望326
參考文獻328

精彩書摘

緒論
第一節 新藥研發麵臨的挑戰
新藥研發是一個係統工程，其通常需曆經10~15年的研發曆程，其中包含瞭以基礎研究、應用基礎研究和臨床研究為主導的藥物發現、臨床前試驗、臨床試驗（Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期）等多個環節。大量迴顧性研究錶明，大約萬分之一的受試化閤物可通過篩選進入臨床前試驗成為藥物候選物，而兩個候選物中可能産生一個進入臨床試驗的在研藥物，在研藥物通過臨床試驗到最後成功上市的比例僅為10%~16%（Munos，2009）。從早期篩選算起，平均約20萬個受試化閤物中隻能篩選齣一個可能成功上市的産品，成功率僅為20萬分之一。當然，這個比例因藥物種類的不同也相差甚遠，如腫瘤藥各階段的成功率都相對較低（Paul et al.，2010），說明新藥研發不但失敗率高，而且具有極大的不確定性。雖然藥物已經成功上市，但是藥物不良反應已成為繼腫瘤、腦血管和心髒疾病之後導緻住院病人死亡的第四大死因（Lazarou et al.，1998）。而且，全球46%的藥物撤市緣於藥物的毒副作用（Lazarou et al.，1998）。由此可見，當前新藥研發麵臨著研發效率過低、投入和産齣比嚴重失衡及臨床不良反應和安全隱患高發等多重挑戰。上述現狀迫使國內外製藥企業不斷去探尋屬性更加優良的高品質藥物，這對新藥研發提齣瞭更高的要求。
藥物的有效性和安全性是新藥研發及應用領域中所麵臨的巨大挑戰，這種挑戰看似産生於應用領域，實質是源於基礎研究的不足。由於基礎研究的薄弱，這種缺陷被其輻射並放大到應用領域，也被放大到新藥研發和臨床應用的全過程。傳統上，藥效活性的篩選與優化一直是新藥研發的首要任務，但迴顧性分析卻錶明，20世紀90年代以前，導緻新藥研發失敗的原因約70%來自非藥效因素，其中40%是由於藥物在人體內代謝屬性差，另有近30%是由於藥物在人體內産生毒性而導緻研發失敗（Kola and Landis，2004）。此項研究促使國際製藥行業在新藥研發的發現階段將藥物吸收（absorption）、分布（distribution）、代謝（metabolism）和排泄（elimination/excretion）（簡稱ADME）屬性的篩選和修正，與藥效動力學、藥物靶點篩選同步進行（Caldwell et al.，2009），這樣一個完全嶄新的篩選理念，目前已經成為西方製藥巨頭進行新藥篩選的常規。在藥物發現階段就進行ADME 屬性篩選研究的過程被稱為“早期ADME 屬性研究”（Caldwell etal.，2009）。10 年後的統計錶明，早期ADME 屬性研究的引入使因藥代屬性不良導緻的新藥研發失敗率從高達40%降至10%左右（圖0-1）。縱觀整個新藥研發曆程，前期發現階段的資金投入最少，但篩除瞭最大量的“不閤格”化閤物；而後期臨床研究圍繞少量確定的研究對象，資金投入最高（Swinney and Anthony，2011）。因此，為降低研發風險，各大製藥公司都采取“早發現、早放棄或早發現、早優化”的策略。但即便如此，在對藥品質量和屬性要求更高的今天，全球新藥産齣在數量上仍沒有明顯突破，産齣率有很高的不確定性，新藥研發的投入與産齣比越來越失衡（Swinney and Anthony，2011）。
圖0-1 新藥研發失敗原因分析（修改自Kola and Landis，2004）（彩圖請掃書後二維碼）A. 1981~1991 年藥物臨床失敗原因分析；B. 1991~2000 年藥物臨床失敗原因分析
在新藥研發曆經的三個階段中，世界大多數國傢都將後兩個階段完全納入行政監控的指導下，研究藥物必須按照行政監控的要求，完成行政監管機構認可的“既定性”研究和評估內容；三個階段中，隻有發現階段是遊離於監控之外，允許開展“自選”或“非既定性”的研究。由於在整個新藥研發中後兩個階段是在明確監控下的研發，研發對象是不可更換的，因此後兩個階段針對研發對象的研究僅僅是評估，不存在對研發對象的修改和優化。顯然，所有的篩選、修正和優化等“試錯性”研究重任均由發現階段來承擔，發現階段不但研究內容可以變換，而且研究對象也可以變換（Lipinski et al.，2004）。因此，創藥水平的高低取決於各傢發現階段的試錯性內涵，即各傢“自選”性、試錯性內容的實質差異，如怎樣選擇模型和研發對象。與發現階段不同，後兩個階段由“既定性”研究的質量高低來決定，取決於監管機構對新藥研發的“認知”和“導嚮”水平。行政監管水平的高低當然會直接引導或影響新藥發現階段的水平。例如，美國FDA被公認為是全球新藥審評和監控水平最高的行政監管機構，歐美企業的創藥水平被認為是世界最高水平。與之相比，我國的創藥企業或機構基本沒有把發現階段設為創藥的第一必需階段，普遍缺乏篩選、優化、修正等“試錯性”研究和缺少研發對象的“研究內容”，這和我國選擇跟隨國際潮流，以仿製國外産品的“實用主義”戰略有關。最近10年，我國新藥研究投入雖然有明顯增長，但創製體係和研究水平還沒有實質性改變，仍有不小差距。例如，在創藥體製中，係統性地設置藥物發現階段，建立相應的技術平颱，這在我國還未能獲得“共識”；我國自主研發的新藥中，目前還沒有一個範例是通過上述“三階段”的聯閤協同研究來完成的。總體來說，我國不重視新藥創製體係的作用，更關注具體産品和技術。
新藥研發的發現階段是創藥體係中最重要的階段，根據不同的需要，將開展大量化閤物與多靶點之間或與不同模型中因素之間的對篩（Kool et al.，2010）。設置這個階段最重要的意義之一是防止“漏篩”，如齣現“嚴重漏篩”或“失效篩選”，進入後兩個階段的藥物候選物，其相應屬性上的缺陷就會被帶入後續開發階段，使得後續研發風險驟然增加（Sams-Dodd，2006）。在新藥研究中，主要目標是研發針對人體有效的藥物，顯然是應以人源性相關因素為目標（Lipinski and Hopkins，2004），應用的主要手段應是適閤效率和通量需求的體外高效篩選和快速評估技術。首先，由於倫理要求和資金投入的限製，新藥發現階段極少用到整體實驗體係，而多用體外體係。此外，整體模型雖含有多種因素和係統因素，較體外模型能滿足多因素甚至係統因素的需求，但係統中許多因素從未知變成已知，必須首先進行拆分和歸屬，多因素的整體模型顯然不利於決定因素的拆分和歸屬，篩選通量亦不足（Lipinski and Hopkins，2004）。因此，整體模型不適閤篩選。如果整體模型中所含因素清晰明確，這類整體模型更適閤驗證階段的“高內涵”評價（Boutros et al.，2015）。體外實驗模型通常涉及明確的單因素或設置的目標因素，可以利用多個體外模型，通過設置不同的目標因素，按照層次、難易程度和邏輯關係的不同，使一係列的體外模型滿足所設置的多因素研發目標的需求。另外，篩選中還要求研究和優化對象不是混閤物；不僅如此，就是在一個化閤物分子上，也要按照母體結構和衍生結構，將分子中的理化性質徹底“展開”，這樣就需要衍生齣大量的單體化閤物。篩選的實質就是將研究對象的這些性質與模型中的因素，包括單因素和體係因素一一對應起來，瞭解其因果關係（Lipinski and Hopkins，2004）。通常在藥物化學中，這種研究被稱為藥物的“結構與活性關係”（SAR）或“定量結構與活性關係”（QSAR）研究（Balaz，2009）。當然，因為多種原因，如可用模型有限、可用的化閤物多樣性不足、適宜的檢測技術方法缺乏等，體外篩選仍然難免齣現“漏篩”現象。如前所述，在整體實驗（主要齣現在動物實驗或臨床人體試驗）中，受整體模型使用的階段、通量和成本等限製，使得整體模型通常適用於評價功能的目的，不擔當因素發現和篩選功能。當含有篩選因素的體外模型不足或與評價體係的整體模型間齣現因素不一緻或不匹配時，藥物研發的潛在失敗率和風險性就會倍增（Sams-Dodd，2006）。因此，在發現階段盡可能揭示和篩選齣影響藥物屬性的決定因素，盡早優化和修正，並在整體動物實驗或臨床試驗中加以驗證，這是新藥研發最理想的模式。
顯然，新藥研發三大階段中某階段的缺失，或者三階段的銜接齣現裂痕（如實驗體係間的邏輯缺陷和關鍵因素上的不匹配），在研藥物的缺陷就會在臨床試驗或臨床應用階段充分地顯現齣來（Veniant and LeBel，2003）。實驗體係間的邏輯缺陷和關鍵因素上的不匹配是最常見問題，最典型的例子就是在臨床前評價階段中，動物實驗的引入已形成常規，但由於種屬差異的問題，動物整體的決定因素和人體決定因素往往並不匹配（Everitt，2014），常會導緻動物實驗與發現階段人源性ADME 評價發現的關鍵因素並不一緻，同時其與人體的關鍵因素也不一緻的現象（Pellegatti，2014）。更為嚴重的是，動物實驗評價過程中引進的動物體係因素往往在發現階段從未涉及過，更不是研發者主觀設定的，而這些因素改變瞭新藥研發的導嚮和目標。因此，在三大階段銜接的過程中，不同實驗體係中關鍵決定因素的對比性研究顯得尤為重要。
綜上所述，新藥研發三大階段的設置非常重要，三階段的研究內涵更重要。但在實際操作中，因研發理念、評價技術與實驗體係的選擇、屬性錶徵手段的不同，不同階段對三大錶觀屬性的評價和數據的銜接存在較大裂痕，新藥研發還麵臨以下瓶頸性問題及挑戰。
1）發現階段（可試錯階段）對係統因素的評價和研究不足。
2）動物源性因素或評價體係與人源性體係的匹配性。
3）體外單因素和體內係統因素間的相關性和因果關係。
4）高通量和高內涵評價間的兼容性。
5）有效性、安全性和藥代屬性間的同步性。
6）前期發現階段與後期開發階段的銜接。
7）前期“探索性”研究與行政監管下的標準化“既定性”研究間的匹配性。
第二節 藥物體內暴露及其決定因素
藥物有三大錶觀屬性：有效性、安全性和良好的藥代動力學屬性。通常人們不太關注藥代動力學屬性，比較關注有效性和安全性。事實上，有效性和安全性主要涉及藥物與靶點親和性的選擇程度（Sutherland et al.，2013；Hu and Bajorath，2013；Kaur and Salunke，2015）。藥代動力學研究旨在揭示藥物在體內的暴露規律和運行軌跡，藥代屬性就是指藥物被機體反作用後在體內發生的暴露及運行軌跡行為，與靶點親和性是不同類型的屬性（Swinney and Anthony，2011）。由於許多藥物的有效性和安全性不良可以因藥物體內暴露屬性及運行軌跡屬性的改變和不良所緻，而不良的藥物暴露屬性又由機體的反作用所産生（Park et al.，2001），如果人們不關注藥代屬性的變化及其機製，就不可能找到這類有效性和安全性不良的原因。換言之，靶點親和性或選擇性與藥物體內暴露屬性及運行軌跡屬性（也可簡稱為ADME屬性）共同決定瞭三大錶觀屬性：有效性、安全性和藥代動力學屬性。
在揭示藥物在體內的暴露規律和運行軌跡屬性時，必須首先明確運行軌跡的潛在驅動力和阻力因素。這些因素不僅僅存在於藥物自身，更來源於與藥物相互作用的機體。機體的解剖結構、生理和生化屬性決定瞭機體對藥物的反作用屬性，是藥物暴露規律及暴露部位的時空決定因素。藥物在體內暴露及運行的過程是一個藥物從局部、高密度、小體積的大劑量給藥到全身多組織、低密度小劑量的動力學擴散過程，該過程不僅有藥物“量”的變化過程，還有藥物“質”的變化過程，因此涉及藥物與機體內眾多生物物理和生物化學因素間的相互作用。
藥物在整體水平上錶現齣的錶觀藥代及效應行為取決於兩大類基礎因素：藥物自身屬性（drug-specific property，DSP）及生物係統特徵屬性（biological system-specific property，BSSP）（Danhof et al 係統藥代動力學 下載 mobi epub pdf txt 電子書 格式

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